Síntese de novas amidas graxas: estudo da influência da variação estrutural na atividade antituberculose

Abstract

A atividade biológica das amidas graxas tem sido amplamente estudada por diversos grupos de pesquisa. Estes compostos são considerados atualmente como uma nova família de lipídeos biologicamente ativos em virtude das propriedades farmacológicas a que estão associados. Este trabalho descreve a síntese das amidas graxas 66-67a-e, derivadas dos ácidos graxos palmítico, esteárico, oleico, linoleico e ricinoleico e das aminas benzilamina e α-metilbenzilamina. Para tanto, foram utilizados dicicloexilcarbodiimida (DCC) como agente de acoplamento para formação da ligação C-N e dimetilaminopiridina (DMAP), em rendimentos que variaram de 60-80% a temperatura ambiente. Após a síntese dos compostos, investigou-se o comportamento dissociativo das amidas graxas por espectrometria de massas juntamente com compostos derivados da etanolamina, pirrolidina, morfolina e piperidina, sintetizadas anteriormente pelo grupo. Todas as amidas estudadas apresentaram fragmentos resultantes do rearranjo de McLafferty. Porém, as amidas terciárias puderam ser diferenciadas pela formação do íon N-acílio, que não foi observado para as amidas secundárias. A atividade antimicobacteriana desta classe de compostos foi investigada frente às cepas de Mycobacterium tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis resistente a Rifampicina e M. tuberculosis resistente a Isoniazida, para os quais pronunciado efeito foi observado. Os melhores resultados foram obtidos para amidas graxas derivadas de cadeias insaturadas e de aminas cíclicas, podendo-se observar claramente a influência da presença e orientação dos centros assimétricos sobre os dados observados. A ricinoleilpirrolidilamida (R)-30d, derivada do ácido ricinoleico e da pirrolidina demonstrou a melhor atividade para as três linhagens testadas.

Recent biochemical and pharmaceutical studies established different fatty acid amides as a new family of biologically active lipids. This work report the synthesis of new amides 66,67a-e obtained from the reaction between palmitic, stearic, oleic, linoleic and ricinoleic fatty acids (FFA) families with benzyl and methylbenzyl amines. In this way, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were used as coupling agent and catalyser, respectively. The fatty acid amides were obtained in yields of 60-80%. The dissociative behavior of fatty acid amides was studied by Mass Spectroscopy by 70 eV electron ionization (EI) using a GC-MS and collision induced dissociation (CID) using a Q-TOF with electrospray ionization (ESI). All the tested compounds showed, as base signals, the ions produced by McLafferty rearrangement. Tertiary fatty acid amides had show an N-acylium ion (R2N-CO+ ), different of secondary fatty acid amides. The fatty acid amide anti-tubercular activity was investigated for the first time, against Mycobacterium tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis resistant to rifampicin and M. tuberculosis resistant to isoniazide. The fatty acid amide (R)-30d, derivated of FFA 18:1,OH and the pyrrolidinil amine, showed the more effective biological activity against the three kinds of bacteria.