Avaliação de tetrahidropiridinas como antimicrobianos e inibidores do mecanismo de efluxo em Mycobacterium abscessus

Abstract

As Micobactérias Não-Tuberculosas (MNTs) são microrganismos ubíquos, envolvidos em infeções superficiais ou sistêmicas. Uma das mais frequentes MNTs isoladas em surtos de infecções hospitalares ou em pacientes imunocomprometidos, com fibrose cística por exemplo, é o Mycobacterium abscessus, que apresenta resistência intrínseca frente aos antimicrobianos comumente utilizados no tratamento de doenças infecciosas. Um dos mecanismos envolvidos nesta resistência é a extrusão dos antimicrobianos mediada por bombas de efluxo. Atualmente, a partir de compostos naturais e sintéticos, algumas substâncias inibidoras deste mecanismo tem sido investigada como adjuvantes no tratamento de infecções causadas pelo M. abscessus. Com isso esse trabalho teve como objetivo avaliar a atividade de oito tetrahidropiridinas como antimicrobiano e inibidoras do mecanismo de efluxo, frente as cepas de M. abscessus subsp. abscessus (ATCC 19977), M. abscessus subsp. abscessus (AT 07/0415), M. abscessus subsp. bolletii (AT 46/0415) e M. abscessus subsp. bolletii (AT52/0415). Interessantemente, apenas um dos compostos tetrahidropiridínicos avaliados, NUNL 2, apresentou atividade antimicobacteriana frente as micobactérias citadas acima, em concentrações de 200, 100, 100 e 50µg/mL respectivamente. Além disso, este composto apresentou-se como um bom candidato a adjuvante aos antimicrobianos testados, devido a atividade inibidora de efluxo identificada. O fato de apenas um dos compostos testados apresentar atividade antimicobacteriana e inibitória do efluxo, pode estar relacionado a presença da natureza dos substituintes na posição da prirdina, onde é possível destacar os substiruintes da posição 1 e 6. Estudos biotecnológicos de relação estrutura atividade poderão elucidar quais as modificações deste composto, em relação aos demais, poderia ser responsável pelas atividades observadas

Non-tuberculous mycobacteria (NTMs) are ubiquitous microorganisms involved in superficial or systemic infections. One of the most frequent MNTs isolated in outbreaks of hospital infections or in immunocompromised patients with cystic fibrosis for example is Mycobacterium abscessus, which presents intrinsic resistance to antimicrobials commonly used in the treatment of infectious diseases. One of the mechanisms involved in this resistance is the extrusion of antimicrobials mediated by efflux pumps. Currently, from natural and synthetic compounds, some substances inhibiting this mechanism have been investigated as adjuvants in the treatment of infections caused by M. abscessus. The objective of this work was to evaluate the activity of eight tetrahydropyridines as antimicrobial and inhibitors of the efflux mechanism, against the strains of M. abscessus subsp. abscessus (ATCC 19977), M. abscessus subsp. abscessus (AT 07/0415), M. abscessus subsp. bolletii (AT 46/0415) and M. abscessus subsp. bolleiti (AT 52/0415). Interestingly, only one of the tetrahydropyridine compounds evaluated, NUNL 2, presented antimycobacterial activity against the above-mentioned mycobacteria at concentrations of 200, 100, 100 and 50 μg/mL, respectively. In addition, this compound was shown to be a good adjuvant candidate to the antimicrobials tested, due to the identified efflux inhibitory activity. The fact that only one of the tested compounds exhibits antimycobacterial and inhibitory efflux activity may be related to the presence of the substituent nature in the prirdine position, where it is possible to highlight the substitutents of the 1 and 6 positions. Biotechnological studies of activity structure relationship may elucidate Which modifications of this compound, in relation to the others, could be responsible for the observed activities.