Abstract:
O melanoma é o mais agressivo dentre os tipos de câncer de pele, levando à morte em 20% dos casos. Apesar de poder ser tratado com sucesso quando nos estágios iniciais, o melanoma carece de terapias eficientes e seguras a partir da observação de processos metastáticos. Por esta razão, muitos grupos têm focados seus esforços no desenvolvimento de terapias mais direcionadas, que possam interagir somente com as células cancerosas. Dentre estas, está a terapia celular com células-tronco. Esta abordagem tem como base o fato dessas células indiferenciadas possuírem forte tropismo a células cancerosas, podendo ser empregadas como carreadoras direcionadas de agentes antitumorais, como fármacos, citocinas, genes, entre outros. Entretanto, os efeitos resultantes da interação entre células-tronco com as células do melanoma ainda não são bem compreendidos, e este conhecimento é fundamental para atestar a segurança desse tipo de intervenção. Assim sendo, o trabalho desenvolvido se propôs a uma revisão sistemática seguida de meta-análise englobando todos ensaios in vivo disponíveis testando célulastronco de qualquer tipo em modelos animais para melanoma. A busca sistemática retornou 494 ocorrências únicas, das quais 11 se demonstraram elegíveis para a meta-análise. Em todos artigos, os testes foram realizados em camundongos, e as células carreadoras testadas foram invariavelmente células estromais mesenquimais multipotentes (mesenchymal stromal cells, MSCs), ou advindas de tecido adiposo ou de medula óssea. As células tumorais utilizadas foram ou da linhagem B16 (B16-F0 e B16-F10) ou derivadas de melanomas humanos (A375 e M4Beu). O protocolo de coinjeção foi o adotado em todos trabalhos selecionados, no qual as MSCs são misturadas com as células tumorais para injeção simultânea, que em todos casos se deu pela via subcutânea. Dados referentes à incidência do tumor e sua dinâmica de crescimento foram extraídos e analisados a partir da razão de chances e da padronização das médias por G de Hedges, respectivamente. De modo geral, a partir de meta-análise por efeitos aleatórios, os resultados obtidos sugerem que MSCs advindas de tecido adiposo ou medula óssea são pró-carcinogênicas quando coadministradas com células tumorais em camundongos, sendo isto verdade tanto em modelos de transplante singênico quanto de xenogênico.
Objectives: To perform a systematic review followed by meta-analysis to evaluate wether stem cells from different sources affect experimentally induced melanoma in incidence and growth. Methods: Systematic search was carried out in three databases (PubMed, Scopus, and Web of Science) to include all studies where stem cells were used as intervention for animal models for melanoma. Selected articles were classified according to SYRCLE's risk of bias tool for animals studies. Data from tumor incidence and growth were extracted from the eligible articles and standardized using Hedge's G for random effects meta-analysis and meta-regression. Experimental variables from adopted protocols were also extracted, as immunological profile of the animals and amount and line of cancerous and stem cells. Results: From 494 entries, 11 articles were eligible for meta-analysis. All studies tested the effects of mesenchymal stem/stromal cells (MSCs), using a single injection of adiposederived stromal cells or bone marrow-derived stromal cells admixed with B16 mouse melanoma cells (B16-F0 or B16-F10) or with human melanoma cells (A375 or M4Beu) in mice. Mean SYRCLE score was 3.09 out of 10. Results from random effects meta-analysis indicate that MSCs favored both tumor incidence and tumor growth (p = 0.001). Conclusions: Our results show that MSCs are pro-carcinogenic in co-injection mice models for melanoma, increasing both tumor incidence and growth. However, the eligible studies adopted similar protocols, making it impossible to analyze the effects in differentanimals, or from different progenitor cell lines or injection times.
