Abstract:
Nanotubos de carbono (CNT, do inglês carbon nanotubes) constituem um grupo de nanomateriais de carbono com grande versatilidade devido às suas propriedades físicoquímicas singulares (flexibilidade, condutividade, reatividade superficial) e biológicas (seletividade farmacológica e toxicidade mitocondrial). Diferentes tipos de CNT manufaturados (CNT-prístinos, CNT-oxidados) chamam a atenção da comunidade científica sobre suas potenciais aplicações biomédicas orientadas especificamente para o desenvolvimento das chamadas "terapias inteligentes" baseadas em Medicina de Precisão (ex.: Medicina Mitocondrial). Paralelamente, com as perspectivas de aplicação biomédica, se apresentam potenciais riscos toxicológicos para a saúde humana e meio ambiente que precisam ser avaliados cuidadosamente no intuito de compreender melhor as relações benefício/risco dos CNT. Neste contexto, surge a necessidade de contar com metodologias de avaliação fármaco-toxicológicas precisas e rápidas e em consonância com as normas éticas no sentido de reduzir significativamente o uso de animais na experimentação. Neste cenário, a presente tese integra, de forma inédita, abordagens in sílico/in vitro para avaliar, correlacionar e predizer interações fármaco-toxicológicas de CNT (CNT-prístinos, CNToxidados) com mecanismos mitocondriais através de: (1) avaliação experimental de parâmetros bioquímicos chaves da função mitocondrial; (2) caracterização de interações utilizando ferramentas teóricas de docagem molecular; (3) implementação de ferramentas preditivas Nano-QSAR (do inglês, Nanoparticles-Quantitative-Structure-Relationships) para identificar atributos físico-químicos (nanodescritores) de CNT, responsáveis pela modulação de mecanismos mitocondriais (disfunção mitocondrial) envolvidos em diversas doenças crônicas de alta prevalência e mortalidade como: câncer, Alzheimer, Parkinson, epilepsia, diabetes e outras. As evidências in vitro mostraram que CNT oxidados (CNTOH, CNT-COOH) apresentam maior capacidade que os CNT-prístinos para prevenir a disfunção mitocondrial em condições fisiopatológicas experimentalmente induzidas, e que respostas mitotóxicas e/ou mitoprotetoras podem ser eficientemente preditas e correlacionadas in sílico através de modelos Nano-QSAR em função de seus atributos estruturais mais relevantes como: diâmetro e tipo de funcionalização. consistentemente, os resultados de docagem molecular salientam a relação estreita destes atributos com a nanotoxicidade sobre transportadores mitocondriais (para ADP e ATP) responsáveis pela integridade da estrutura bioenergética celular.
Carbon nanotubes (CNT) constitute a group of carbon nanomaterials with great versatility, due to their unique physico-chemical (flexibility, conductivity, surface reactivity) and biological properties (pharmacological selectivity and mitochondrial toxicity). Different types of manufactured CNT (pristine-CNT, oxidized-CNT) draw the attention of the scientific community due to their potential biomedical applications specifically oriented for the development of so-called "intelligent therapies" based on Precision Medicine (eg, Mitochondrial Medicine). At the same time, with the perspectives of biomedical applications, potential nano-toxicological hazards to human and environmental health need to be carefully evaluated to better understand the benefit/risk relationships. In this context, there is a need to apply accurate and quick methodologies for pharmacological and toxicological evaluation according to the ethical principles on animal experimentation. Following this idea, the present Thesis integrates, for the first time, in silico and in vitro models to evaluate, correlate and predict pharmaco-toxicological interactions of aforementioned CNT-family members with key mitochondrial mechanism through: 1) experimental evaluation of key biochemical parameters of mitochondrial function; 2) characterization of interactions using theoretical tools like molecular docking; 3) implementation of predictive tools as Nanoparticles-Quantitative-Structure-Relationships (Nano-QSAR) to identify physical-chemical attributes (nanodescriptors) from CNT-family members involved in the modulation of mitochondrial mechanisms (mitochondrial dysfunction and apoptosis), which are associated to several chronic diseases of high prevalence and mortality as cancer, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, epilepsy, diabetes and others. The in vitro results show that oxidized-CNT (CNT-OH, CNT-COOH) have a great capacity than their similar CNT-pristine to prevent the mitochondrial dysfunction-induced in pathological conditions. Besides, the mitotoxic and/or mitoprotective responses can be efficiently predicted and correlated with relevant physicchemical or nanodescriptors (like: diameter, type of functionalization) through in silico Nano-QSAR models. Consistently, molecular docking results reveal the close relationship between the aforementioned CNT-nanodescriptors and the mitochondrial channels nanotoxicity-based bioenergetic dysfunction.
