Abstract:
A esporotricose felina e zoonótica causada por Sporothrix brasiliensis apresenta um caráter
hiperendêmico e emergente no Brasil. No Rio Grande do Sul (RS), um dos estados com maior
número de casos documentados, relatos são oriundos apenas da região sul. A ausência na
literatura científica da descrição da esporotricose por S. brasiliensis no restante do estado é um
fator preocupante e limitante para o controle da situação epidemiológica. Em adição, a
dificuldade de tratamento da esporotricose felina, contribui com disseminação do fungo intra e
inter-espécies. Assim, diante da pouca disponibilidade de fármacos antifúngicos e das falhas
terapêuticas já reportadas, a busca por novos compostos para auxílio no tratamento da
esporotricose é urgente. O disseleneto de difenila [(PhSe)2] é um composto simples, estável e
com promissora ação in vitro anti-S. brasiliensis. Sendo assim, o presente estudo teve como
objetivo atualizar a situação epidemiológica da esporotricose no estado do RS
(artigo/manuscrito 1) e avaliar o potencial terapêutico do (PhSe)2, de forma isolada e em
associação com o fármaco de eleição, na esporotricose experimental por S. brasiliensis
(artigo/manuscrito 2). Para elaboração do artigo/manuscrito 1 foi avaliada a ocorrência de casos
da micose no estado a partir de questionários, bem como foi realizado um levantamento dos
casos (animal e humano) da doença na região sul (2017-2021) e região metropolitana (Porto
Alegre, 2016-2021). De tal modo pode-se demonstrar a ocorrência da esporotricose felina em
todas as macrorregiões de saúde do RS, e salientar o agravamento da situação epidemiológica
na região sul e na região metropolitana, comprovando que a mesma não encontra-se restrita, e
sim amplamente distribuída por todo RS. Para o artigo/manuscrito 2, foi realizado experimento
in vivo a partir da infecção por S. brasiliensis no coxim plantar de camundongos BALB/cJ, e
posterior tratamento com três concentrações (1, 5 e 10 mg/kg) do (PhSe)2 e associação entre
(PhSe)2 1mg/kg e itraconazol 50 mg/kg (ITZ), utilizando grupos controle (placebo e tratamento
com ITZ), no período de 30 dias consecutivos, por via oral. A efetividade dos tratamentos foi
determinada por dados clínicos, ensaio de sobrevivência, e avaliações micológica
(quantificação da carga fúngica) e histológica (padrão de lesão tecidual). Foi possível
demonstrar que o (PhSe)2 1 mg/kg reduziu a carga fúngica de forma semelhante ao ITZ,
indicando promissora ação antifúngica do composto na forma isolada. Além disso, o grupo da
associação [(PhSe)2+ ITZ] diferenciou-se positivamente do grupo ITZ, apresentando maior
redução de carga fúngica bem como melhora dos parâmetros clínicos. Já as doses de 5 e 10
mg/kg de (PhSe)2 indicaram possível toxicidade, culminando na perda de peso, maior
mortalidade e agravamento de sinais clínicos. Dosagens menores do (PhSe)2 devem ser
consideradas, de forma isolada ou em associação com o ITZ, a fim de evidenciar seu pleno
potencial terapêutico. Os dados apresentados na tese embasam e fundamentam o enfrentamento
da esporotricose no grave contexto de saúde pública à nível nacional, estadual e municipal,
demonstrando a importância e a necessidade da notificação compulsória de casos e de ações
robustas em saúde pública a fim de conter a dispersão dessa enfermidade. Destaca-se ainda o
pioneirismo na utilização do (PhSe)2, de forma isolada ou em interação ao fármaco de eleição,
contra o S. brasiliensis em modelo murino, identificando potenciais dosagens com ação
terapêutica e estimulando a busca por novas opções antifúngicas.
Feline and zoonotic sporotrichosis caused by Sporothrix brasiliensis has a hyperendemic and
emerging character in Brazil. In Rio Grande do Sul (RS), one of the states with the highest
number of documented cases, reports come only from the southern region. The absence in the
scientific literature of the description of sporotrichosis by S. brasiliensis in the rest of the state
is a worrying and limiting factor for the control of the epidemiological situation. In addition,
the difficulty in treating feline sporotrichosis contributes to intra and inter-species
dissemination of the fungus. Thus, given the limited availability of antifungal drugs and the
therapeutic failures already reported, the search for new compounds to help in the treatment of
sporotrichosis is urgent. Diphenyl diselenide [(PhSe)2] is a simple, stable compound with
promising in vitro anti-S. brasiliensis. Therefore, the present study aimed to update the
epidemiological situation of sporotrichosis in the state of RS (article/manuscript 1) and to
evaluate the therapeutic potential of (PhSe)2, alone and its association with the first-choice drug,
in experimental sporotrichosis by S. brasiliensis (article/manuscript 2). To prepare the
article/manuscript 1, the occurrence of mycosis cases in the state was evaluated through
questionnaires, as well as a survey of cases (animal and human) of the disease in the Southern
region (2017-2021) and Metropolitan region (Porto Alegre, 2016-2021). In this way, it was
demonstrated the occurrence of feline sporotrichosis in all health districts of RS and highlights
the worsening of the epidemiological scenery in the Southern region and in the Metropolitan
region, proving that it is not restricted, but widely distributed for all RS. For article/manuscript
2, an in vivo experiment was executed from the infection by S. brasiliensis in the footpad of
BALB/cJ mice, and subsequent treatment with three concentrations (1, 5 and 10 mg/kg) of
(PhSe)2 and association between (PhSe)2 1mg/kg and itraconazole 50 mg/kg (ITZ), using
control groups (placebo and treatment with ITZ), for 30 consecutive days, orally. The
effectiveness of treatments was determined by clinical data, survival assay, and mycological
(quantitation of fungal burden) and histological (pattern of tissue injury) assessments. It was
possible to demonstrate that (PhSe)2 1 mg/kg reduced the fungal burden in a similar way to
ITZ, indicating a promising antifungal action of the compound in isolated form. In addition, the
[(PhSe)2+ ITZ] association group was positively different from the ITZ group, showing greater
reduction in fungal load as well as improvement in clinical parameters. On the other hand, doses
of 5 and 10 mg/kg of (PhSe)2 indicated possible toxicity, culminating in weight loss, higher
mortality, and worsening clinical signs. Lower dosages of (PhSe)2 should be considered, alone
or in association with ITZ, to demonstrate its full therapeutic potential. The data presented in
the thesis support the fight against sporotrichosis in the serious context of public health at the
national, state, and municipal levels, demonstrating the importance and need for compulsory
notification of cases and robust public health actions in order to contain the dispersion of this
disease. Also noteworthy is the pioneering use of (PhSe)2, alone or in interaction with the firstchoice drug, against S. brasiliensis in a murine model, identifying potential dosages with
therapeutic action and stimulating the search for new antifungal options.
