Abstract:
Neste trabalho é descrita a síntese de hidrazidas graxas derivadas da
isoniazida e de ácidos graxos saturados, insaturados, poli-insaturados e
hidroxilados, os quais posteriormente tiveram sua atividade antimicobacteriana in
vitro avaliada frente às cepas do Micobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294),
M. tuberculosis resistentes à isoniazida (INHr, ATCC 35822) e M. tuberculosis (INHr,
1896HF), e M. tuberculosis resistente à rifampicina (RIFr, ATCC 35338).
A síntese dos compostos 3a-g, derivados dos ácidos graxos C16:0, 18:0, cis-
18:1, trans-18:1, 18:1(OH), 18:2, e 18:3, respectivamente, foi realizada na presença
de (COCl)2, DMAP e isoniazida, e os rendimentos variaram entre 60–90%. A maioria
dos compostos testados demonstrou atividade mais potente que a isoniazida contra
todas as cepas de M. tuberculosis estudadas, com valores de CIM entre 0,0019–50
µg.mL-1
. No estudo de relação estrutura vs. atividade, para a cepa resistente a
isoniazida, o aumento da cadeia graxa e do número de insaturações provocou uma
perda na potência dos derivados testados. Para as demais cepas testadas, os
valores de CIM parecem ser dependentes da cepa em estudo, não sendo
evidenciada uma relação estrutura vs. atividade sistemática com relação ao arranjo
estrutural da cadeia graxa. Entre os compostos testados, o derivado do ácido
palmítico 3a parece representar um protótipo promissor para o desenvolvimento de
fármacos antituberculose, tendo apresentado valores de CIM entre 0,003–0,125
µg.mL-1
.
This study describes the synthesis of fatty hidrazides derivatives from the
reaction of isoniazid with saturated, unsaturated, polyunsaturated, and hydroxylated
free fatty acids. The in vitro antimycobacterial activity of these compounds was
evaluated against Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) strains, M.
tuberculosis isoniazide resistant strains (INHr, ATCC 35822) and M. tuberculosis
(INHr, 1896HF), and M. tuberculosis rifampicin resistant strain (RIFr, ATCC 35338).
The compounds 3a-g, from C16:0, 18:0, cis-18:1, trans-18:1, 18:1(OH), 18:2,
and 18:3, respectively, were prepared in the presence of (COCl)2, DMAP and
isoniazid, with yields between 60–90%. Most of the compounds showed potent
activity against all the studied M. tuberculosis strains, with MIC values ranging
0,0019–50 µg.mL-1
. The structure-activity relationship for the isoniazide resistant
strain suggested that the increase in the fatty chain and the number of unsaturations
decrease the activity. For the others tested strains, MIC values seemed to depend
on the strain studied, without a systematic structure-activity relationship to the fatty
chain structural arrangement. Among the tested compounds, the compound 3a,
derived from palmytic acid seems to represent a promissory prototype to the
antitubercular drugs development, with MIC values between 0,003–0,125 µg.mL-1.
.
