Síntese e atividade antimicobacteriana de derivados graxos da isoniazida

Abstract

Neste trabalho é descrita a síntese de hidrazidas graxas derivadas da isoniazida e de ácidos graxos saturados, insaturados, poli-insaturados e hidroxilados, os quais posteriormente tiveram sua atividade antimicobacteriana in vitro avaliada frente às cepas do Micobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294), M. tuberculosis resistentes à isoniazida (INHr, ATCC 35822) e M. tuberculosis (INHr, 1896HF), e M. tuberculosis resistente à rifampicina (RIFr, ATCC 35338). A síntese dos compostos 3a-g, derivados dos ácidos graxos C16:0, 18:0, cis- 18:1, trans-18:1, 18:1(OH), 18:2, e 18:3, respectivamente, foi realizada na presença de (COCl)2, DMAP e isoniazida, e os rendimentos variaram entre 60–90%. A maioria dos compostos testados demonstrou atividade mais potente que a isoniazida contra todas as cepas de M. tuberculosis estudadas, com valores de CIM entre 0,0019–50 µg.mL-1 . No estudo de relação estrutura vs. atividade, para a cepa resistente a isoniazida, o aumento da cadeia graxa e do número de insaturações provocou uma perda na potência dos derivados testados. Para as demais cepas testadas, os valores de CIM parecem ser dependentes da cepa em estudo, não sendo evidenciada uma relação estrutura vs. atividade sistemática com relação ao arranjo estrutural da cadeia graxa. Entre os compostos testados, o derivado do ácido palmítico 3a parece representar um protótipo promissor para o desenvolvimento de fármacos antituberculose, tendo apresentado valores de CIM entre 0,003–0,125 µg.mL-1 .

This study describes the synthesis of fatty hidrazides derivatives from the reaction of isoniazid with saturated, unsaturated, polyunsaturated, and hydroxylated free fatty acids. The in vitro antimycobacterial activity of these compounds was evaluated against Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) strains, M. tuberculosis isoniazide resistant strains (INHr, ATCC 35822) and M. tuberculosis (INHr, 1896HF), and M. tuberculosis rifampicin resistant strain (RIFr, ATCC 35338). The compounds 3a-g, from C16:0, 18:0, cis-18:1, trans-18:1, 18:1(OH), 18:2, and 18:3, respectively, were prepared in the presence of (COCl)2, DMAP and isoniazid, with yields between 60–90%. Most of the compounds showed potent activity against all the studied M. tuberculosis strains, with MIC values ranging 0,0019–50 µg.mL-1 . The structure-activity relationship for the isoniazide resistant strain suggested that the increase in the fatty chain and the number of unsaturations decrease the activity. For the others tested strains, MIC values seemed to depend on the strain studied, without a systematic structure-activity relationship to the fatty chain structural arrangement. Among the tested compounds, the compound 3a, derived from palmytic acid seems to represent a promissory prototype to the antitubercular drugs development, with MIC values between 0,003–0,125 µg.mL-1. .